Depresión Mayor: Síntomas, Neurobiología y Tratamiento Basado en Evidencia

¿Qué es el Trastorno Depresivo Mayor?

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una entidad clínica definida por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) como la presencia de al menos cinco síntomas durante un período mínimo de dos semanas consecutivas, representando un cambio respecto al funcionamiento previo. Al menos uno de los síntomas debe ser ánimo deprimido o anhedonia (pérdida del interés o placer).

Criterios diagnósticos DSM-5

1. Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día, casi todos los días
2. Anhedonia: disminución marcada del interés o placer en todas o casi todas las actividades
3. Cambio significativo de peso o apetito (pérdida o aumento >5% en un mes)
4. Insomnio o hipersomnia casi todos los días
5. Agitación o retardo psicomotor observable por otros
6. Fatiga o pérdida de energía
7. Sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada
8. Disminución de la capacidad para pensar, concentrarse o tomar decisiones
9. Pensamientos recurrentes de muerte o ideación suicida

Los síntomas deben causar malestar clínicamente significativo o deterioro en áreas sociales, laborales u otras importantes del funcionamiento, y no deben ser atribuibles a los efectos fisiológicos de una sustancia o condición médica.

Epidemiología en México

Según datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT), la prevalencia de depresión en México se estima entre el 8% y el 12% de la población adulta, con una razón mujer:hombre de aproximadamente 2:1. Se calcula que menos del 20% de los afectados reciben tratamiento adecuado, lo que constituye una brecha terapéutica alarmante. La depresión es la primera causa de discapacidad en el país según la Organización Mundial de la Salud y representa una carga económica considerable por ausentismo laboral y pérdida de productividad.

Neurobiología de la Depresión

Hipótesis monoaminérgica

La teoría clásica postula una deficiencia funcional de los neurotransmisores monoaminérgicos — serotonina (5-HT), noradrenalina (NA) y dopamina (DA) — en circuitos cerebrales específicos. La serotonina regula el estado de ánimo, el sueño y el apetito; la noradrenalina modula la energía y la concentración; la dopamina participa en la motivación y el sistema de recompensa. Aunque esta hipótesis explica parcialmente la eficacia de los antidepresivos, la neurobiología de la depresión es mucho más compleja.

Neuroplasticidad y BDNF

Estudios recientes demuestran que los pacientes con depresión presentan niveles reducidos del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una proteína esencial para la supervivencia neuronal, la neurogénesis hipocampal y la plasticidad sináptica. La reducción del volumen hipocampal observada en neuroimagen se correlaciona con la duración de los episodios no tratados. Los antidepresivos incrementan la expresión de BDNF, lo que sugiere que la restauración de la neuroplasticidad es un mecanismo terapéutico fundamental.

Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA)

La hiperactividad del eje HPA, con elevación crónica del cortisol, provoca neurotoxicidad hipocampal, disfunción prefrontal y alteraciones inmunológicas. El estrés crónico sensibiliza este sistema, perpetuando el ciclo depresivo.

Neuroinflamación

Evidencia creciente vincula la depresión con un estado proinflamatorio sistémico, con elevación de citocinas como IL-6, TNF-alfa y proteína C reactiva. Estas citocinas alteran el metabolismo del triptófano, reducen la disponibilidad de serotonina y afectan la función mitocondrial neuronal.

Factores de Riesgo

• Genéticos: heredabilidad del 30-40%; polimorfismos en el gen del transportador de serotonina (5-HTTLPR), FKBP5 y otros
• Estrés crónico: eventos vitales adversos, conflictos interpersonales, dificultades económicas
• Adversidad infantil: abuso, negligencia y trauma temprano alteran epigenéticamente la respuesta al estrés
• Comorbilidad médica: hipotiroidismo, diabetes, enfermedades cardiovasculares, dolor crónico
• Consumo de sustancias: alcohol, cannabis y otras drogas pueden precipitar o perpetuar episodios

Clasificación por Gravedad

• Leve: 5 síntomas, deterioro funcional menor, puede manejarse con psicoterapia sola
• Moderado: síntomas adicionales, deterioro funcional evidente, se recomienda farmacoterapia más psicoterapia
• Severo sin psicosis: múltiples síntomas, deterioro funcional grave, riesgo suicida elevado
• Severo con características psicóticas: presencia de delirios o alucinaciones (generalmente congruentes con el ánimo), requiere antipsicóticos más antidepresivos

Diagnóstico Diferencial

Es esencial distinguir el TDM de:

• Trastorno bipolar: el antecedente de episodios maníacos o hipomaníacos cambia radicalmente el tratamiento; el uso de antidepresivos solos puede desencadenar manía
• Hipotiroidismo: la fatiga, el aumento de peso y la lentitud cognitiva pueden simular depresión; solicitar TSH y T4 libre
• Duelo no complicado: la tristeza por pérdida es esperable; se considera TDM si persisten síntomas severos más allá de 12 meses o hay ideación suicida

Tratamiento Farmacológico

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Son la primera línea de tratamiento. Actúan bloqueando el transportador de serotonina (SERT), aumentando la disponibilidad sináptica de 5-HT.

• Fluoxetina (20-80 mg/día): vida media larga, perfil activador, útil en depresión con apatía
• Sertralina (50-200 mg/día): buen perfil de seguridad, de elección en comorbilidad cardíaca
• Escitalopram (10-20 mg/día): el ISRS más selectivo, buena tolerabilidad, evidencia sólida en eficacia

Efectos adversos comunes: náusea, cefalea, disfunción sexual, insomnio o somnolencia. La latencia terapéutica es de 2 a 4 semanas, período durante el cual el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente.

Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)

• Venlafaxina (75-225 mg/día): efecto dual dosis-dependiente, útil en depresión con dolor
• Duloxetina (60-120 mg/día): aprobada para dolor neuropático y fibromialgia comórbidos

Otros antidepresivos

• Bupropión (150-450 mg/día): inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina, sin disfunción sexual, útil en depresión con fatiga y baja motivación, auxilio para dejar de fumar
• Mirtazapina (15-45 mg/día): antagonista alfa-2 y antihistamínico, mejora sueño y apetito, útil en depresión con insomnio y pérdida de peso

Psicoterapia

La terapia cognitivo-conductual (TCC) tiene la mayor base de evidencia. Trabaja sobre pensamientos automáticos negativos, distorsiones cognitivas y conductas de evitación. La activación conductual se enfoca en romper el ciclo de inactividad-ánimo deprimido mediante programación de actividades gratificantes y valiosas.

Tratamientos para Depresión Resistente

• Terapia electroconvulsiva (TEC): indicada en depresión severa con riesgo suicida inminente, características psicóticas o resistencia a fármacos. Eficacia superior al 50% en casos resistentes
• Esketamina intranasal: aprobada para depresión resistente al tratamiento, actúa sobre receptores NMDA de glutamato, con efecto rápido (horas a días)

Riesgo Suicida y Prevención

Todo paciente con depresión debe ser evaluado para riesgo suicida. Factores de alarma incluyen: ideación suicida estructurada con plan, acceso a medios letales, desesperanza marcada, impulsividad, aislamiento social y antecedente de intentos previos. En México, la línea de crisis 800-290-0024 opera las 24 horas. La prevención requiere detección temprana, tratamiento oportuno y seguimiento estrecho.

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